É uma doença que possui um impacto econômico significativo, principalmente em países de média e baixa renda que não possuem acesso a políticas efetivas de prevenção e detecção precoce. Todos esses fatores associados transformam o câncer em uma das mais sérias questões em saúde pública no mundo.

Felizmente, nos últimos anos, numerosos avanços científicos foram conquistados acerca da compreensão fisiopatológica e molecular do câncer, propiciando o desenvolvimento de tecnologias diagnósticas e tratamentos mais eficazes.

Um dos aspectos mais promissores relaciona-se ao rastreio e diagnóstico precoce. A detecção da doença ainda em estágios iniciais e a triagem de pacientes potencialmente sob risco são cruciais para um prognóstico mais favorável e para a adoção de estratégias preventivas adequadas.

É nesse contexto que os testes genéticos para o rastreio de síndromes de predisposição ou genes específicos para o câncer hereditário desempenham um papel fundamental. Neste conteúdo, você encontrará informações valiosas sobre a utilidade clínica desses testes.

O que são os testes genéticos para o câncer?

Estima-se que determinadas variantes genéticas hereditárias estejam relacionadas a cerca de 5 a 10% de todos os tipos de câncer. Diante disso, a utilização dos testes genéticos possibilita detectar com grande precisão essas variantes e confirmar se o paciente é portador de predisposição hereditária ao câncer. 

Por meio desses testes, é possível também identificar variantes de alto risco em familiares de pessoas que tenham recebido o diagnóstico de uma síndrome de predisposição ao câncer. Por outro lado, é importante enfatizar que mesmo que uma variante de suscetibilidade seja detectada em membros de uma mesma família, isso não deve ser interpretado como uma certeza de desenvolvimento de câncer no futuro. Como mencionado, o câncer é uma doença multifatorial, sendo a genética apenas “um” dos muitos fatores que a influenciam.

No que concerne aos fatores genéticos, a penetrância e a expressividade de um determinado gene também são elementos que poderão influenciar, de forma variável, o risco individual de desenvolvimento de câncer na pessoa portadora da variante associada à predisposição.

O conceito de penetrância está associado à expressão ou não de um gene em um grupo de indivíduos. Em termos práticos, isso reflete quantitativamente, ou seja, quantas pessoas portadoras de uma variante apresentam características fenotípicas associadas ao gene (independentemente da gravidade), podendo ser completa (100% ou alta penetrância) ou incompleta.

Já a expressividade está associada ao nível de gravidade da manifestação fenotípica de indivíduos com o mesmo genótipo. Variações na expressividade resultam em indivíduos com o mesmo genótipo, mas com intensidade ou idade de início diferentes para a manifestação do fenótipo associado. Em relação à predisposição hereditária ao câncer, a expressividade variável pode também ser representada pelos diferentes tipos de tumores que pessoas com a mesma variante genética podem apresentar.

Em geral, os testes genéticos são realizados por meio de painéis genéticos que utilizam a técnica de Sequenciamento de Nova Geração (NGS), uma tecnologia que permite o sequenciamento massivo paralelo dos fragmentos do DNA, podendo ser utilizado para analisar genes ou regiões específicas, painéis ou o exoma completo.

Quais síndromes de predisposição ou genes específicos podem ser detectados pelos testes genéticos?

A identificação de padrões genéticos de risco para o desenvolvimento de câncer entre diferentes indivíduos de uma mesma família são chamadas de síndromes de predisposição hereditária ao câncer.

Variantes em dezenas de genes são conhecidas e associadas a diferentes tipos de câncer, como o de mama, o de ovário e o de próstata. Variantes patogênicas presentes nos genes BRCA1 e BRCA2, por exemplo, podem estar associadas a até 5% dos casos de câncer de mama e podem ser detectadas pelos testes genéticos.

Além dessas, várias outras variantes genéticas hereditárias foram identificadas como fatores de aumento de risco de câncer, como a PALB2 (cânceres de mama e pâncreas), CHEK2 (cânceres de mama e colorretal), BRIP1 (câncer de ovário), entre outras.

Adicionalmente, mais de 50 síndromes de predisposição hereditária já foram descritas, sendo grande parcela desencadeada por variantes deletérias herdadas de forma autossômica dominante (uma única cópia alterada do gene herdado é suficiente para aumentar o risco), como a síndrome de Lynch e a polipose adenomatosa familiar associada ao gene APC (ambas aumentam o risco de câncer colorretal). Atualmente, para a grande maioria dessas síndromes, existem testes genéticos disponíveis para detecção de variantes de risco.

Quais critérios considerar para solicitar um teste genético?

Antes de solicitar um painel genético, é importante que o médico esteja atento a algumas características clínicas do paciente e a critérios que possam direcionar e envolver uma investigação genética aprofundada.

O histórico médico pessoal ou familiar do paciente pode ser um fator fundamental e sugerir câncer de origem hereditária, considerando alguns dos critérios descritos a seguir:

• idade precoce de diagnóstico de câncer;
• diagnóstico de diferentes tipos de câncer no mesmo paciente;
• vários familiares com o mesmo tipo de câncer ou tumores relacionados a variantes em um mesmo gene (mama, ovário, etc.), principalmente parentes de primeiro grau;
• ocorrência incomum da doença, como casos de câncer de mama em homens;
• câncer em ambos os órgãos, como nos dois rins ou ambas as mamas;
• se a pessoa é portadora de defeitos congênitos conhecidos por associação às síndromes hereditárias de câncer.

A realização de testes genéticos no tumor — também conhecidos como testes somáticos — também oferece grande utilidade diagnóstica e prognóstica, inclusive na determinação da conduta terapêutica a ser adotada. Conhecer a assinatura molecular e imuno-histoquímica do tumor investigado pode ser de grande valia, como em casos de instabilidade de microssatélites no câncer colorretal ou a identificação de câncer de mama triplo-negativo.

O carcinoma de mama triplo-negativo metastático é responsável por cerca de 10 a 15% dos diagnósticos de câncer de mama no mundo, além de se diferenciar em relação aos demais pela agressividade, opções limitadas de tratamento e por possuir um pior prognóstico.

O termo “triplo-negativo” refere-se à ausência de receptores dos hormônios estrogênio, progesterona e do fator de crescimento epidérmico humano (HER2), atributos que diminuem consideravelmente as opções terapêuticas. Portanto, conhecer com precisão as características moleculares desse tipo de câncer (assim como de outros) é fundamental para um direcionamento terapêutico mais assertivo, melhorando o prognóstico e a sobrevida do paciente.

Como interpretar os resultados dos testes genéticos?

Os resultados dos exames genéticos são expressos da seguinte forma: identificação de variante clinicamente relevante, variante de significado incerto e ausência de variantes identificadas.

Variante clinicamente relevante

A detecção de uma variante clinicamente relevante (patogênica ou provavelmente patogênica) significa que a análise por NGS encontrou uma alteração genética associada a uma síndrome de suscetibilidade hereditária ao câncer. Como dito anteriormente, esse resultado é importante para a confirmação da predisposição à doença em um paciente que já possui diagnóstico, o que pode orientar também a escolha do tratamento a ser utilizado.

A detecção de variantes patogênicas contribui também para a adoção da vigilância ativa nesses pacientes, aumentando a precocidade e frequência de exames para rastreio do câncer.

Ademais, esse tipo de exame fornece informações importantes que podem auxiliar membros da família a tomar decisões que auxiliem nos cuidados em saúde, especialmente quanto às opções personalizadas para rastreamento de tumores e em relação à mudança de hábitos de vida que estejam relacionados com maior risco para o desenvolvimento de câncer.

Variante de significado incerto

São reportadas alterações genéticas que, até o momento, não podem ser definitivamente classificadas como benignas, nem como patogênicas. Esse tipo de resultado não confirma uma síndrome de predisposição hereditária ao câncer e não deve ser utilizado para a modificação de condutas médicas. 

Ausência de variantes identificadas

Podem não ser detectadas variantes patogênicas no exame. É importante destacar também que, no laudo final, não são reportadas variantes benignas, apenas as de significado incerto ou que estejam ligadas a uma síndrome de suscetibilidade hereditária ao câncer. Um resultado sem variantes identificadas pode também decorrer das limitações do método para identificação dessas alterações específicas.

Por fim, podem surgir, ainda, resultados não informativos, que ocorrem nas seguintes situações: quando a investigação é iniciada em uma pessoa que possui histórico familiar, mas não pessoal, de câncer; quando não são identificadas variantes clinicamente relevantes e não existe a oportunidade para testar o familiar que teve diagnóstico de câncer. Nesses casos, não há como saber se não foram encontradas variantes relevantes, devido ao fato de o indivíduo não ter herdado uma alteração genética familiar existente, ou se é uma situação em que não seria possível encontrar uma variante familiar, mesmo com a testagem da pessoa afetada.

Qual a importância do aconselhamento genético?

Embora os testes genéticos sejam excelentes ferramentas diagnósticas, muitas vezes um resultado positivo pode gerar intenso estresse psicológico. É primordial que profissionais médicos adotem ações para diminuir o impacto desses resultados no paciente e seus familiares.

Se comunicado da maneira correta, a identificação de variantes clinicamente relevantes pode ajudar o paciente (e seus familiares) a entender o caso e a gerenciar potenciais riscos para o câncer, enquanto a ausência de variantes identificadas pode tranquilizar o paciente quanto à herança de uma alteração genética deletéria identificável pelo método.

Assim, é essencial realizar o aconselhamento genético do paciente antes da solicitação do exame. O aconselhamento auxilia o indivíduo a compreender melhor os possíveis resultados do teste genético e os riscos hereditários, orientar decisões sobre prevenção, triagem e opções de tratamento, além de oferecer suporte psicológico para as pessoas afetadas, ajudando-as a lidar com as implicações emocionais e éticas dos resultados dos testes.

Sem dúvida, os testes genéticos vieram para revolucionar o diagnóstico da predisposição ao câncer, permitindo intervenções cada vez mais precoces e personalizadas. Agora que você já conhece a utilidade dos testes genéticos para o câncer hereditário, sugerimos a leitura do conteúdo sobre marcadores tumorais, para que possa aprofundar seu conhecimento acerca do diagnóstico do câncer.

Referências:

Cooper, D.N., Krawczak, M., Polychronakos, C. et al. Where genotype is not predictive of phenotype: towards an understanding of the molecular basis of reduced penetrance in human inherited disease. Hum Genet 132, 1077–1130 (2013). https://doi.org/10.1007/s00439-013-1331-2

Ensenyat-Mendez M, Llinàs-Arias P, Orozco JIJ, Íñiguez-Muñoz S, Salomon MP, Sesé B, DiNome ML, Marzese DM. Current Triple-Negative Breast Cancer Subtypes: Dissecting the Most Aggressive Form of Breast Cancer. Front Oncol. 2021 Jun 16;11:681476. doi: 10.3389/fonc.2021.681476

LaDuca, H., Polley, E.C., Yussuf, A. et al. A clinical guide to hereditary cancer panel testing: evaluation of gene-specific cancer associations and sensitivity of genetic testing criteria in a cohort of 165,000 high-risk patients. Genet Med 22, 407–415 (2020). https://doi.org/10.1038/s41436-019-0633-8

Pollard S, Kalloger S, Weymann D, Sun S, Nuk J, Schrader KA, Regier DA. Genetic testing for hereditary cancer syndromes: patient recommendations for improved risk communication. Health Expect. 2020 Aug;23(4):884-892. doi: 10.1111/hex.13062NIH. Genetic Testing for Inherited Cancer Susceptibility Syndromes. Disponível em: https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/genetics/genetic-testing-fact-sheet Acesso em: 13/06/2023

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O diagnóstico das neoplasias mieloides é baseado em critérios clínicos, hematológicos, citogenéticos, moleculares e histopatológicos. Nas últimas décadas, avanços significativos foram conquistados acerca do diagnóstico e tratamento dessas doenças, possibilitando a identificação de marcadores moleculares específicos e mutações genéticas associadas.

Toda essa evolução permitiu um melhor diagnóstico e uma estratificação de risco cada vez mais precisa e individualizada. Nesse contexto, a incorporação de modernos painéis genéticos baseados na tecnologia de Sequenciamento de Nova Geração (NGS) representa uma potente ferramenta que auxilia o médico a diagnosticar e selecionar tratamentos mais adequados e eficazes para cada paciente.

Neste conteúdo, abordaremos em mais detalhes o painel genético de neoplasias mieloides, trazendo informações sobre sua aplicação clínica e como o exame é realizado.

Quais os principais tipos de neoplasias mieloides?

As neoplasias mieloides podem ser categorizadas em três tipos principais: neoplasias mieloproliferativas crônicas, neoplasia mielodisplásica (SMD) e leucemia mieloide aguda. A seguir, será descrita brevemente cada uma delas.

Neoplasias mieloproliferativas crônicas

As neoplasias mieloproliferativas crônicas são um grupo de neoplasias hematopoiéticas clonais que incluem a policitemia vera, a trombocitemia essencial, a mielofibrose primária e a leucemia mieloide crônica. São condições associadas à proliferação anormal de uma ou mais linhagens mieloides diferenciadas em sangue periférico.

Neoplasias mielodisplásicas (SMD)

As neoplasias mielodisplásicas referem-se a distúrbios clonais de células progenitoras pluripotentes, apresentando contagens de células sanguíneas abaixo do normal, displasia em células eritroides, granulócitos ou megacariócitos, podendo ou não apresentar aumento da porcentagem de blastos em medula óssea. Em geral, possuem início insidioso, porém podem evoluir para leucemia mieloide aguda.

Leucemia mieloide aguda

A leucemia mieloide aguda pode ser classificada em diferentes subtipos, de acordo com achados imunofenotípicos e de biologia molecular. De início rápido, na maioria dos casos, muitas vezes é diagnosticada devido ao desenvolvimento de infecções, sangramento ou fadiga. Trata-se de uma doença geneticamente diversa, com 40% a 55% dos pacientes apresentando anormalidades genéticas que podem ser identificadas por meio de técnicas moleculares.

Como os painéis genéticos auxiliam no diagnóstico?

A expansão do conhecimento das bases genéticas das neoplasias mieloides permitiu a identificação de uma extensa gama de variantes genéticas associadas às doenças. Assim, a utilização de exames de painéis moleculares desempenha um papel crucial para o cuidado do paciente, pois possibilita a identificação de anormalidades genéticas ou moleculares, fornecendo informações valiosas para o diagnóstico.

Os métodos diagnósticos tradicionais, que dependem da análise morfológica e imunofenotípica de células da medula óssea ou sangue periférico, ainda têm importância para o direcionamento, mas possuem limitações para a definição do diagnóstico final. Por outro lado, os testes de biologia molecular podem detectar variantes ou rearranjos genéticos específicos, permitindo resultados mais precisos e conclusivos.

A identificação de alterações moleculares é essencial também para a estratificação de risco e o direcionamento terapêutico das neoplasias mieloides. Diferentes variantes ou alterações genéticas podem indicar agressividade da doença, resposta ao tratamento e prognósticos variados. Ao identificar marcadores moleculares, pode-se classificar os pacientes em grupos de risco distintos, possibilitando abordagens terapêuticas personalizadas.

Portanto, o Sequenciamento de Nova Geração (NGS) corresponde, atualmente, ao padrão-ouro para classificação, categorização prognóstica e direcionamento terapêutico das neoplasias mieloides.

Painel genético para neoplasias mieloides

O painel genético para neoplasias mieloides é um teste capaz de analisar genes completos, “hotspots” e as principais fusões gênicas associadas à leucemia mieloide aguda, neoplasias mielodisplásicas e neoplasias mieloproliferativas crônicas.

O painel baseia-se no NGS como ferramenta para o sequenciamento simultâneo e em larga escala de milhões de fragmentos de DNA e RNA, os quais são processados através da biologia molecular para posterior análise e identificação das mutações de interesse, utilizando técnicas de bioinformática, conforme descritas abaixo.

Análises de RNA

No RNA, são analisadas fusões gênicas envolvendo 29 genes “drivers”: ABL1, ALK, BCL2, BRAF, CCND1, CREBBP, EGFR, ETV6, FGFR1, FGFR2, FUS, HMGA2, JAK2, KMT2A, MECOM, MET, MLLT10, MLLT3, MYBL1, MYH11, NTRK3, NUP214, PDGFRA, PDGFRB, RARA, RBM15, RUNX1, TCF3, TFE3.

No total, o painel pode avaliar 688 fusões distintas associadas a neoplasias mieloides.

Análises de DNA

O painel é capaz de analisar variantes de nucleotídeo único (SNV) e inserções e deleções (INDEL) em 17 genes completos e 23 regiões hotspot. 

SNV é a alteração de um único nucleotídeo na sequência de DNA ou, em outras palavras, a troca de um nucleotídeo por outro. Já a INDEL consiste em adições ou perdas de uma ou mais bases consecutivas na sequência do DNA. São abundantes em genomas humanos, sendo a INDEL o segundo tipo de variação genética mais comum. 

• Genes (exons analisados): TET2 (1 a 9); IKZF1 (1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9); EZH2 (1 a 19); ETV6 (1 a 8); SH2B3 (1, 2, 3, 4, 6, 7, 8); RB1 (1 a 27); PRPF8 (1 a 42); TP53 (1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12); NF1 (1 a 58); CALR (1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9); CEBPA (1); ASXL1 (1 a 13); RUNX1 (1 a 9); ZRSR2 (1 a 11); BCOR (1 a 14); STAG2 (1 a 33); PHF6 (1 a 9);
• Regiões hotspot: CSF3R (1, 2, 3); MPL (1, 2, 3, 4); NRAS (1, 2, 3); DNMT3A (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13); SF3B1 (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8); IDH1 (1); MYD88 (1, 2); GATA2 (1, 2); KIT (1, 2, 10, 11, 13, 17); NPM1 (1); BRAF (1, 2, 11, 13, 15, 16, 17, 18); JAK2 (1, 2, 3, 4); ABL1 (1, 2, 3, 4, 5, 6); HRAS (1, 2); WT1 (1, 2); CBL (1, 2); KRAS (1); PTPN11 (1, 2, 3); FLT3 (1, 2, 10, 11, 14, 17); IDH2 (1); SRSF2 (1); SETBP1 (1); U2AF1 (1).

É importante destacar que os resultados para as variantes ITD e TKD no gene FLT3 são liberados individualmente, e o painel não é indicado para o monitoramento de doença residual mínima.

Como o exame é realizado?

O teste pode ser feito utilizando amostras da medula óssea ou de sangue periférico do paciente, ambos conservados em tubos com EDTA. As amostras devem ser encaminhadas devidamente identificadas, sob refrigeração (2 a 8ºC, não congeladas) e não devem ser submetidas a agitação mecânica. Não há necessidade de realização de jejum pelo paciente.

Inicialmente, o DNA e o RNA são extraídos das amostras biológicas e analisados por PCR/RT-PCR, seguido posteriormente pelo NGS. Após, por meio de uma plataforma de bioinformática, as informações do sequenciamento são analisadas para identificação dos genes de interesse (descritos anteriormente).

O resultado final é emitido pelo laudo técnico, conforme o conhecimento científico atual, uma vez que a interpretação dos resultados e a classificação das mutações podem mudar com o avanço do conhecimento médico ou a melhoria das ferramentas de análise de dados.

Cabe ressaltar que a correlação com os achados clínicos, histopatológicos e laboratoriais é necessária para a interpretação final dos resultados do painel genético, sendo de responsabilidade do médico especialista.

Quer ampliar ainda mais seu conhecimento sobre a utilidade clínica dos exames laboratoriais? Então, não deixe de conferir o conteúdo sobre como interpretar o hemograma, que fornece dicas valiosas para ajudar você na prática médica.

Referências:

Au, C.H., Wa, A., Ho, D.N. et al. Clinical evaluation of panel testing by next-generation sequencing (NGS) for gene mutations in myeloid neoplasms. Diagn Pathol 11, 11 (2016). https://doi.org/10.1186/s13000-016-0456-8

Kahraman CY, Sincan G, Tatar A. Next-Generation Sequencing Panel Test in Myeloid Neoplasms and Evaluation with the Clinical Results. Eurasian J Med. 2022 Jun;54(2):181-185. doi: 10.5152/eurasianjmed.2022.21102

Kuo, F.C., Dong, F. Next-Generation Sequencing-Based Panel Testing for Myeloid Neoplasms. Curr Hematol Malig Rep 10, 104–111 (2015). https://doi.org/10.1007/s11899-015-0256-3

Mayo Clinic. Disponível em: https://www.mayocliniclabs.com/test-catalog/overview/63367#Specimen Acesso em: 22/06/2023Mundt, K.A., Dell, L.D., Boffetta, P. et al. The importance of evaluating specific myeloid malignancies in epidemiological studies of environmental carcinogens. BMC Cancer 21, 227 (2021). https://doi.org/10.1186/s12885-021-07908-3

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Os recentes dados epidemiológicos revelam que a dengue é endêmica em diversas regiões brasileiras, com surtos frequentes e um número alarmante de casos registrados anualmente.

Segundo o último Boletim Epidemiológico do Ministério da Saúde (MS), no ano de 2022, foram registrados quase um milhão e meio de casos de dengue em território nacional. Em 2023, a situação é ainda mais grave, apresentando um aumento de 43,8% dos casos até março, em comparação ao mesmo período do ano anterior.

Proporcionalmente, cresce também a sobrecarga em hospitais e postos de atendimento. A necessidade de leitos hospitalares, cuidados intensivos e recursos médicos especializados aumenta consideravelmente durante os surtos, comprometendo a capacidade de resposta dos serviços de saúde.

Por outro lado, há esperança renovada na luta contra a doença. Foi aprovada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) uma nova vacina contra a dengue: a vacina Qdenga^®.

De acordo com estudos clínicos, o imunizante demonstrou boa eficácia, protegendo contra os diferentes sorotipos do vírus causador da dengue. Neste conteúdo, você poderá se atualizar sobre a nova vacina com informações sobre cobertura e segurança, diferenciais, contraindicações e possíveis efeitos adversos.

Nova vacina contra a dengue

Qdenga^® (TAK-003), a mais nova vacina desenvolvida e aprovada pela Anvisa para a prevenção da dengue, oferece proteção para os quatro sorotipos principais do vírus: DENV-1, DENV-2, DENV-3 e DENV-4.

A vacina foi desenvolvida a partir do sorotipo 2 do vírus vivo atenuado, por meio da membrana envelope (quimera) dos outros sorotipos (DENV-1, DENV-3, DENV-4). Ou seja, fornece o “esqueleto” genético para os quatro sorotipos do vírus da dengue, conseguindo ter boa eficácia contra todos eles.

A Qdenga^® é indicada para pessoas entre quatro e 60 anos. Sua administração ocorre por via subcutânea em esquema vacinal de duas doses (0,5 ml/dose), com a segunda dose aplicada após três meses da primeira.

Eficácia e segurança da nova vacina

Ao todo, foram realizados 19 estudos clínicos (de fases 1, 2 e 3) para testar a eficácia e segurança da Qdenga^®. Mais de 28 mil voluntários foram avaliados (de crianças a adultos), incluindo estudos de longa duração (mais de 4 anos) para atestar a eficácia sustentada e a segurança a longo prazo da vacina.

Em geral, os resultados dos ensaios clínicos apontaram para uma eficácia global de 80,2% da nova vacina. Dentre os sorotipos contemplados, o que apresentou maior nível de proteção foi o sorotipo DENV-2, com até 95% de eficácia. Para indivíduos que já tiveram exposição a algum dos sorotipos do vírus da dengue, a eficácia do imunizante foi de 76,1%.

A Qdenga^® também foi eficaz na prevenção de 90,4% das hospitalizações 18 meses após a vacinação. Os estudos ainda indicaram que, ao longo de quatro anos e meio, a vacina foi capaz de evitar 84% de hospitalizações por dengue e até 61% dos casos de dengue sintomática.

Quanto à segurança, a Qdenga^® tem sido bem tolerada até o momento, sem evidências de aumento da incidência de doença grave em pacientes soronegativos e detecção de riscos ou efeitos adversos graves.

Todos os estudos que dão suporte científico à vacina foram conduzidos respeitando os protocolos e requisitos técnicos das agências regulatórias, incluindo ensaios de larga escala, de fase 3, randomizados, controlados por placebo e conduzidos em países endêmicos para a dengue.

Quais os principais diferenciais da nova vacina?

A Qdenga^® possui vantagens e diferenciais frente a outros imunizantes anteriormente desenvolvidos, como a Denguevaxia^®. Além de apresentar maior eficácia, a faixa etária contemplada pela nova vacina também expandiu, abrangendo agora indivíduos de quatro a 60 anos.

O esquema vacinal foi simplificado para duas doses com intervalo de três meses, em contraste com as três doses necessárias do antigo imunizante. Outro diferencial significativo é a não necessidade de testes de sorologia pré-vacinação, isto é, a Qdenga^® pode ser aplicada em pessoas que ainda não foram expostas ao vírus selvagem da dengue (soronegativos).

Confira, no quadro a seguir, as principais diferenças da nova vacina.

Reações adversas e contraindicações

Conforme mencionado, não foram relatadas, até o presente, reações adversas graves na população. Algumas reações leves podem surgir após a aplicação da vacina, tais como:

• dor no local de aplicação;
• vermelhidão;
• mal-estar;
• febre.

Na maioria das vezes, esses sintomas podem surgir logo após a vacinação e tendem a desaparecer rapidamente, em dois a três dias.

Assim como a maioria dos imunizantes compostos por vírus atenuado, a Qdenga^® é contraindicada para pessoas imunodeprimidas ou com alergia grave a qualquer um dos componentes da vacina. A vacinação é contraindicada também para gestantes ou mulheres em fase de amamentação e para pessoas idosas (não há estudos que comprovem a eficácia e segurança nessas populações).

Qual a importância da vacinação?

A dengue tem se mostrado um problema grave de saúde pública no Brasil e no mundo, e a chegada da nova vacina é, sem dúvidas, um reforço de peso na luta contra a doença.

Disponibilizada apenas em laboratórios particulares, como o Sabin, a Qdenga^® levará um tempo para ser oferecida pelo Sistema Único de Saúde (SUS). O Ministério da Saúde estima que a nova vacina esteja disponível no SUS somente no final de 2024.

Até lá, é fundamental que as campanhas para a prevenção da proliferação do mosquito transmissor continuem intensas. Controlar o vetor da doença ainda é a melhor maneira de prevenir a dengue.

Agora que você já conhece a nova vacina da dengue, compartilhe essas informações com outros colegas e continue acompanhando nosso blog para se manter atualizado.

Referências:

Anvisa. Anvisa aprova nova vacina contra a dengue. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/noticias-anvisa/2023/anvisa-aprova-nova-vacina-para-a-dengue Acesso em: 28/06/2023

Biswal S, Reynales H, Saez-Llorens X, Lopez P, Borja-Tabora C, Kosalaraksa P, Sirivichayakul C, Watanaveeradej V, Rivera L, Espinoza F, Fernando L, Dietze R, Luz K, Venâncio da Cunha R, Jimeno J, López-Medina E, Borkowski A, Brose M, Rauscher M, LeFevre I, Bizjajeva S, Bravo L, Wallace D; TIDES Study Group. Efficacy of a Tetravalent Dengue Vaccine in Healthy Children and Adolescents. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):2009-2019. doi: 10.1056/NEJMoa1903869

Biswal S, Borja-Tabora C, Martinez Vargas L, Velásquez H, Theresa Alera M, Sierra V, Johana Rodriguez-Arenales E, Yu D, Wickramasinghe VP, Duarte Moreira E Jr, Fernando AD, Gunasekera D, Kosalaraksa P, Espinoza F, López-Medina E, Bravo L, Tuboi S, Hutagalung Y, Garbes P, Escudero I, Rauscher M, Bizjajeva S, LeFevre I, Borkowski A, Saez-Llorens X, Wallace D; TIDES study group. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in healthy children aged 4-16 years: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020 May 2;395(10234):1423-1433. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30414-1

Huang CY, Kinney RM, Livengood JA, Bolling B, Arguello JJ, Luy BE, Silengo SJ, Boroughs KL, Stovall JL, Kalanidhi AP, Brault AC, Osorio JE, Stinchcomb DT. Genetic and phenotypic characterization of manufacturing seeds for a tetravalent dengue vaccine (DENVax). PLoS Negl Trop Dis. 2013 May 30;7(5):e2243. doi: 10.1371/journal.pntd.0002243

Rivera L, Biswal S, Sáez-Llorens X, Reynales H, López-Medina E, Borja-Tabora C, Bravo L, Sirivichayakul C, Kosalaraksa P, Martinez Vargas L, Yu D, Watanaveeradej V, Espinoza F, Dietze R, Fernando L, Wickramasinghe P, Duarte MoreiraJr E, Fernando AD, Gunasekera D, Luz K, Venâncioda Cunha R, Rauscher M, Zent O, Liu M, Hoffman E, LeFevre I, Tricou V, Wallace D, Alera M, Borkowski A. Three-year Efficacy and Safety of Takeda’s Dengue Vaccine Candidate (TAK-003). Clin Infect Dis. 2022 Aug 24;75(1):107-117. doi: 10.1093/cid/ciab864Takeda. Vacina Qdenga. Disponível em: https://www.takeda.com/pt-br/Newsroom/releases/2023/vacina-qdenga-vacina-dengue-1-2-3-e-4-atenuada-da-takeda-e-aprovada-no-brasil-para-uso-independentemente-de-exposicao-previa-a-dengue/ Acesso em: 28/06/2023

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Ao longo dos anos, a triagem neonatal evoluiu consideravelmente, com a incorporação de novos exames capazes de identificar um número cada vez maior de enfermidades. Atualmente, é possível detectar dezenas de condições clínicas por meio desse tipo de triagem.

Os recentes avanços têm permitido um diagnóstico mais rápido e preciso, possibilitando o início do tratamento de forma precoce. O tratamento adequado e o acompanhamento médico especializado são essenciais para evitar complicações graves e melhorar significativamente a qualidade de vida dos recém-nascidos.

Neste conteúdo, você encontrará informações importantes a respeito da triagem neonatal e a incorporação de novos exames no Teste do Pezinho disponibilizado pelo Sistema Único de Saúde (SUS).

Histórico de desenvolvimento do Teste do Pezinho 

O Teste do Pezinho foi desenvolvido na década de 60, nos Estados Unidos (EUA), pelo pesquisador americano Dr. Robert Guthrie, para a detecção precoce de bebês portadores de fenilcetonúria, uma doença metabólica hereditária causada pelo aumento nas concentrações do aminoácido fenilalanina no organismo, especialmente no sangue e no cérebro. A ação nociva dos níveis elevados de fenilalanina é observada após exposições prolongadas durante o desenvolvimento do bebê e da criança, o que pode ser evitado com um diagnóstico precoce da condição. 

O desenvolvimento do teste teve um significativo impacto, pois permitiu a detecção da condição em pacientes ainda sem manifestações clínicas e o início da restrição dietética em um momento em que o benefício ao paciente é máximo, garantindo o desenvolvimento saudável da criança.

Assim, nascia o embrião do que viria a ser o atual Teste do Pezinho, tornando-se obrigatório em muitos estados dos EUA. Com tamanho sucesso, testes para identificação de outras condições foram sendo desenvolvidos ao longo dos anos, difundindo, cada vez mais, a importância da triagem de neonatos no mundo.

Criação do Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN)

No Brasil, a triagem neonatal teve início nos anos 70, porém, de forma não regulamentada. Somente em 1992, o teste se tornou obrigatório em solo brasileiro, por meio de lei que incorporou o Teste do Pezinho no SUS. 

A legislação em questão determinava a obrigatoriedade do teste em todos os recém-nascidos vivos e incluía a avaliação para fenilcetonúria e hipotireoidismo congênito. O procedimento foi incorporado na tabela SIA/SUS, na seção de Patologia Clínica.

Com o passar do tempo, foram incorporados testes para outras doenças na triagem neonatal, contemplando até seis doenças:

• fenilcetonúria;
• hipotireoidismo congênito;
• doenças falciformes;
• fibrose cística;
• hiperplasia adrenal congênita;
• deficiência de biotinidase.

É importante destacar que existem outras variações do Teste do Pezinho, além da atualmente disponível pelo SUS. Há versões ampliadas disponibilizadas tanto pela rede pública, em alguns estados da Federação, como também em laboratórios da rede privada, que abrangem o rastreio de mais de 50 doenças.

Ampliação no número de doenças detectadas pelo Teste do Pezinho

Visando melhorar a capacidade de rastreio do Teste do Pezinho, foi aprovada uma nova lei que amplia a abrangência do exame ofertado pelo SUS. A Lei nº 14.154, de 26 de maio de 2021, aumentou o rol de detecção para 14 grupos de doenças.

A lei já está em vigor, e as mudanças estão sendo feitas de forma escalonada (em cinco etapas), em prazos definidos pelo Ministério da Saúde (MS), conforme explicamos a seguir.

Etapa I

Na primeira etapa (em vigor), além da manutenção da triagem para as seis doenças já contempladas, foram incorporados testes para outras hiperfenilalaninemias, outras hemoglobinopatias e para a toxoplasmose congênita.

Hiperfenilalaninemias

A fenilcetonúria clássica é uma doença autossômica recessiva causada por mutações no gene PAH, que codifica a enzima hepática fenilalanina-hidroxilase envolvida no metabolismo da fenilalanina. Nesses quadros, o paciente apresenta deficiência ou ausência da enzima e eleva os níveis do aminoácido no sangue e no cérebro (hiperfenilalaninemia).

Em concentrações elevadas, a fenilalanina é tóxica, principalmente para as células nervosas, podendo causar lesões cerebrais e deficiência cognitiva na criança, dentre outros problemas graves de desenvolvimento.

Nessa atualização, foram incorporados também outros quadros de hiperfenilalaninemia que não estão necessariamente ligados à fenilcetonúria clássica, como quadros clínicos leves que necessitam de tratamento e monitoramento da condição e hiperfenilalaninemias transitórias (manifestação geralmente benigna e sem sintomas).

Outras hemoglobinopatias

Além da anemia falciforme, outras hemoglobinopatias foram incluídas no Teste do Pezinho, como a talassemia, uma doença genética hereditária causada por mutações nos genes da globina. Essas mutações levam a alterações na produção da proteína, gerando deficiência na produção de hemoglobina.

Toxoplasmose congênita

Anteriormente incluída apenas em Testes do Pezinho na versão ampliada, nessa atualização, a toxoplasmose congênita também foi incluída no rol de doenças do PNTN.

A toxoplasmose é causada pelo parasita Toxoplasma gondii e pode ser transmitida da mãe para o feto durante a gestação. A infecção materna se dá, primariamente, pela ingestão de cistos contidos em alimentos contaminados ou que foram mal cozidos e pela ingestão de oocistos derivados de alimentos ou água contaminada com fezes de gato.

Quando uma mulher grávida é infectada pelo Toxoplasma gondii, o parasita pode atravessar a placenta e atingir o feto em desenvolvimento. A gravidade dos sintomas e das complicações associadas à toxoplasmose congênita varia conforme o momento em que a infecção ocorre durante a gestação.

Neonatos infectados são, geralmente, assintomáticos no nascimento, mas possuem risco de apresentar icterícia, hepatoesplenomegalia, miocardite, exantema, coriorretinite, hidrocefalia, calcificações intracranianas, microcefalia e convulsões. Sequelas neurológicas e oftalmológicas também podem surgir, inclusive, muitos anos após o nascimento.

Etapa II

Nesta fase, serão incorporados testes para a detecção de galactosemias, aminoacidopatias, transtornos do ciclo da ureia e transtornos da beta-oxidação de ácidos graxos.

Galactosemias

São doenças genéticas raras causadas por variantes em genes, que codificam enzimas participantes do metabolismo da galactose, resultando em ineficiência enzimática e acúmulo de açúcar no organismo.

Existem diferentes tipos de galactosemias, sendo a deficiência da enzima galactose-1-fosfato uridil transferase (galactosemia clássica) a forma mais grave. O acúmulo de galactose pode levar a complicações graves, como danos hepáticos, problemas renais, transtornos neurológicos e atraso no desenvolvimento e crescimento.

Pode ocorrer, ainda, a deficiência das enzimas galactoquinase. galactose 4-epimerase uridina difosfato e galactose mutarose, participantes da via metabólica da galactose que também podem levar a problemas de saúde na criança, embora menos graves quando comparadas à galactosemia clássica.

Aminoacidopatias

As aminoacidopatias são um grupo de erros inatos do metabolismo ou transporte de aminoácidos, causando o acúmulo dessas substâncias no organismo. A fenilcetonúria é o exemplo mais conhecido, entretanto, existem outras aminoacidopatias que podem ser detectadas pelo Teste do Pezinho.

Distúrbios do ciclo da ureia

São um grupo de doenças genéticas raras que afetam o metabolismo da ureia, principalmente no fígado, o órgão responsável pela conversão da amônia em ureia para sua posterior excreção na urina.

São doenças caracterizadas por deficiências em enzimas específicas envolvidas no ciclo da ureia, o que leva ao acúmulo de amônia no sangue. A amônia em excesso é tóxica para o sistema nervoso central e pode causar danos cerebrais graves, se não for devidamente processada e excretada.

Existem vários tipos de distúrbios do ciclo da ureia, dependendo do gene específico afetado. Alguns dos distúrbios mais comuns incluem deficiências de enzimas como a carbamoil fosfato sintetase I (CPSI), ornitina transcarbamilase (OTC), argininosuccinato sintetase (ASS) e a deficiência de arginase.

Transtornos da beta-oxidação dos ácidos graxos

São condições genéticas que afetam a capacidade do organismo de metabolizar adequadamente os ácidos graxos, devido a deficiências em enzimas específicas ou transportadores envolvidos no processo da beta-oxidação.

Durante a beta-oxidação, os ácidos graxos são degradados em acetil-CoA, moléculas utilizadas no ciclo do ácido cítrico para gerar energia. No entanto, nessas doenças, o metabolismo não ocorre corretamente, resultando no acúmulo de ácidos graxos de cadeia longa ou intermediários tóxicos. Pacientes afetados com transtornos da beta-oxidação são particularmente suscetíveis a situações em que há aumento das demandas energéticas (como episódios de febre e infecções) ou em que há redução da ingesta (como o jejum prolongado), que pode desencadear episódios graves de hipoglicemia.

Existem vários tipos de transtornos da beta-oxidação, dependendo da enzima ou do transportador afetado. Alguns exemplos incluem a deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média, a deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia longa, a deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia curta e a deficiência de carnitina palmitoil transferase I, entre outros.

Etapa III: doenças lisossômicas

As doenças lisossômicas são um grupo de distúrbios genéticos caracterizados pela deficiência de enzimas lisossomais, ativadores de proteínas ou proteínas de transporte. 

Essas alterações levam ao acúmulo de substratos metabólicos não degradados nos lisossomos, gerando alterações bioquímicas e dano celular progressivo, com manifestações clínicas de acordo com tecidos e órgãos mais acometidos. Por esse motivo, existe grande variabilidade clínica entre as doenças desse grupo, mas todas apresentam manifestações multissistêmicas.

As doenças lisossomais englobam mais de 50 doenças genéticas, incluindo a doença de Fabry, doença de Gaucher, doença de Pompe e a mucopolissacaridose, as quais foram contempladas pela nova atualização do Teste do Pezinho (SUS).

Doença de Fabry

A doença de Fabry é uma doença metabólica hereditária ligada ao cromossomo X causada pela deficiência da enzima lisossomal alfa-galactosidase A (alfa-gal A). Essa deficiência leva ao acúmulo de glicoesfingolipídeos (globotriaosilceramida) dentro da célula, que se depositam em diversos tecidos, principalmente no endotélio vascular, vasos linfáticos, coração e rins.

Como consequência, o paciente pode desenvolver angioqueratomas, acroparestesias, opacidade da córnea, episódios febris recorrentes e insuficiências renal e cardíaca.

Doença de Gaucher

A doença de Gaucher é um distúrbio genético hereditário recessivo causado pela deficiência da enzima glicocerebrosidase, a qual possui a função de metabolizar o lipídio glicocerebrosídeo. Sem a ação da enzima, o glicocerebrosídeo se acumula dentro dos lisossomos e, consequentemente, dentro de macrófagos (células de Gaucher).

Com o passar do tempo, as células de Gaucher começam a se acumular dentro de órgãos como o fígado e o baço, causando hepatoesplenomegalia. Nas formas neuropáticas da doença, essas células podem se acumular em espaços perivasculares cerebrais, causando gliose e alterações no sistema nervoso central.

Doença de Pompe

Também conhecida como glicogenose tipo II, a doença de Pompe é uma condição genética causada pela deficiência da enzima alfa-glicosidase ácida (GAA), que leva ao acúmulo progressivo de glicogênio dentro dos lisossomos, sobretudo em tecidos como a musculatura esquelética.

Com a evolução do quadro, surgem danos progressivos nos tecidos musculares e em outros órgãos, como o coração, fígado e sistema nervoso. A doença possui padrão de herança autossômico recessivo e sua sintomatologia inclui fraqueza muscular e dificuldade respiratória, que pode agravar e levar o paciente a óbito.

Mucopolissacaridose (MPS)

São doenças causadas por variantes genéticas em diferentes enzimas responsáveis pela decomposição e reciclagem de moléculas de açúcar complexas (mucopolissacarídeos ou glicosaminoglicanos) nos lisossomos, gerando acúmulo dessas substâncias e danos progressivos nos tecidos e órgãos.

Existem diferentes tipos de MPS, sendo os sete principais classificados como MPS I (incluído na triagem neonatal), MPS II, MPS III, MPS IV, MPS VI, MPS VII e MPS IX, com base nas diferentes enzimas afetadas. 

Cada tipo de MPS apresenta características clínicas distintas que podem variar quanto à gravidade, como anormalidades ósseas, baixa estatura, alterações craniofaciais, problemas cardíacos, problemas respiratórios, alterações na visão e audição, atraso no desenvolvimento, problemas de aprendizado, danos em órgãos internos e distúrbios neurológicos. 

Etapa IV: imunodeficiências primárias

As imunodeficiências primárias são um grupo heterogêneo de alterações genéticas do sistema imunológico, que levam a uma função imunológica anormal ou deficiente, tornando os indivíduos mais suscetíveis a infecções recorrentes, graves ou incomuns.

São causadas por alterações genéticas herdadas que afetam as células e os componentes do sistema imunológico, como linfócitos, anticorpos, fagócitos e o sistema-complemento. Esses defeitos podem resultar em diferentes tipos de imunodeficiências, dependendo da parte do sistema imunológico afetada.

De origem monogênica, são determinadas por um ou poucos genes, além de serem consideradas emergências médicas pelo seu potencial em comprometer gravemente a saúde do recém-nascido.

Etapa V: Atrofia Muscular Espinhal (AME)

A última etapa contempla a inclusão da Atrofia Muscular Espinhal (AME) no rol de doenças rastreadas pelo Teste do Pezinho. A AME é uma doença genética rara e progressiva que afeta as células nervosas responsáveis pelo controle dos músculos voluntários. É causada por mutações no gene SMN1 (Survival Motor Neuron 1), que codifica a produção da proteína de sobrevivência dos neurônios motores (SMN).

A falta ou deficiência da proteína leva à degeneração progressiva dos neurônios motores localizados no corno anterior da medula espinhal e dos núcleos motores no tronco encefálico, gerando atrofia da musculatura, hipotonia, hiporreflexia, dificuldades de sucção, deglutição e respiração, deficiência de desenvolvimento e, nos tipos mais graves da doença, morte precoce (antes do primeiro ano de vida).

Vale reforçar que os prazos para a inclusão das doenças citadas são determinados pelo MS. Atualmente, existem alguns estados que já incorporaram exames da etapa III, portanto, é importante verificar, de forma específica, o estágio em que cada região se encontra.

Como direcionar o paciente para o tratamento?

Embora todas as doenças identificadas no Teste do Pezinho sejam tratáveis, muitas delas envolvem a utilização de tratamentos de alto custo para controlar os sintomas, prevenir complicações e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Esse pode ser um obstáculo significativo para muitas famílias, tornando necessário buscar auxílio do governo para obter acesso ao tratamento adequado.

É fundamental que os familiares dos recém-nascidos que apresentam confirmação diagnóstica sejam orientados por uma equipe interdisciplinar para obter o tratamento necessário. Existem programas de saúde específicos para subsidiar esse tipo de tratamento ou fornecer suporte financeiro a essas famílias. É importante entrar em contato com as autoridades de saúde competentes para obter informações sobre os programas disponíveis em cada região.

As instituições privadas de medicina diagnóstica também podem atuar na realização do Teste do Pezinho, permitindo o diagnóstico precoce das doenças. Contudo, é necessário esclarecer que essas instituições não exercem um papel terapêutico no tratamento das doenças identificadas. O papel dos médicos e profissionais de saúde é encaminhar e orientar os familiares para buscar o suporte adequado e garantir o acesso ao tratamento.

Agora que você já sabe quais as novas doenças incluídas no Teste do Pezinho oferecido pelo SUS, sugerimos a leitura do conteúdo sobre a inclusão da detecção molecular do citomegalovírus na triagem neonatal.

Referências:

Bender F, Burin MG, Tirelli KM, Medeiros F, Bitencourt FH, Civallero G, Kubaski F, Bravo H, Daher A, Carnier V, Franco JFS, Giugliani R. Newborn screening for lysosomal disorders in Brazil: A pilot study using customized fluorimetric assays. Genet Mol Biol. 2020 May 29;43(2):e20180334. doi: 10.1590/1678-4685-GMB-2018-0334

Brasil. LEI Nº 14.154. Disponível em: https://www.planalto.gov.br/ccivil_03/_ato2019-2022/2021/lei/L14154.htm Acesso em: 01/06/2023

Kubaski F, Sousa I, Amorim T, Pereira D, Trometer J, Souza A, Ranieri E, Polo G, Burlina A, Brusius-Facchin AC, Netto ABO, Tomatsu S, Giugliani R. Neonatal Screening for MPS Disorders in Latin America: A Survey of Pilot Initiatives. Int J Neonatal Screen. 2020 Nov 13;6(4):90. doi: 10.3390/ijns6040090

Ministério da Saúde. Programa Nacional de Triagem Neonatal. Disponível em: https://www.gov.br/saude/pt-br/composicao/saes/sangue/pntn Acesso em: 01/06/2023

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Estima-se que a prevalência da síndrome de Turner seja, em média, de 50 casos a cada 100 mil mulheres, em diferentes populações étnicas. Segundo estudos, a idade mediana de diagnóstico é de 15 anos, embora muitas mulheres portadoras da síndrome não sejam diagnosticadas até a idade adulta.

O diagnóstico tardio e, consequentemente, o tratamento inadequado são uma das principais causas para o aumento da morbidade e mortalidade da síndrome de Turner. Portanto, o diagnóstico precoce constitui uma importante ferramenta para prevenção e tratamento, resultando em significativas melhorias quanto à qualidade e expectativa de vida das pacientes.

Nesse sentido, recentes avanços propiciaram a inclusão da síndrome de Turner em testes de triagem neonatal, como o Teste Genético da Bochechinha. Continue a leitura deste conteúdo para saber mais informações sobre o teste.

O que é a síndrome de Turner?

A síndrome de Turner é uma alteração cromossômica que afeta mulheres fenotípicas que possuem um cromossomo X intacto e ausência completa ou parcial do segundo cromossomo sexual, em associação com uma ou mais manifestações clínicas. As portadoras da síndrome podem apresentar diferentes cariótipos, que incluem a perda total de um cromossomo X (45,X), bem como seus mosaicos (45,X/46,XX; 45,X/47,XXX; entre outros). 

Quanto às alterações em genes associados, até o momento, apenas o gene SHOX (do inglês Short stature HOmeobox-cotainig gene, relacionado à baixa estatura), situado na região pseudoautossômica 1 dos cromossomos X e Y, possui evidências contundentes de sua ligação ao fenótipo de Turner. O gene SHOX está relacionado, em parte, ao déficit de crescimento apresentado pelas portadoras da síndrome.

O quadro clínico associado à síndrome de Turner é caracterizado por baixa estatura, puberdade atrasada, disgenesia ovariana, hipogonadismo hipergonadotrófico, infertilidade, malformações congênitas do coração, osteoporose, distúrbios autoimunes e distúrbios endócrinos, como o diabetes. 

A morbidade e a mortalidade aumentam significativamente em mulheres com síndrome de Turner em razão da ampla gama de doenças associadas, exigindo vigilância constante à medida que a pessoa envelhece. Estudos epidemiológicos apontam para uma perda de expectativa de vida de 13 a 15 anos em mulheres diagnosticadas, em comparação à população em geral. Indicam, ainda, que até 50% da mortalidade seja atribuível aos distúrbios cardiovasculares.

Mosaico na síndrome de Turner

O cariótipo mais frequente (pouco mais de 40%) entre as pacientes com síndrome de Turner é a monossomia não mosaico (45,X), mas uma heterogeneidade citogenética representativa também é observada, principalmente em relação aos cariótipos mosaicos. 

O mosaicismo genético é definido como a presença de duas ou mais linhagens celulares com genótipos diferentes surgindo de um único zigoto em um mesmo indivíduo, podendo ocorrer de duas formas: mosaicismo germinativo ou mosaicismo somático.

O mosaicismo germinativo ocorre em mais de uma linhagem celular em células germinativas, podendo passar para a prole. Já o mosaicismo somático ocorre em mais de uma linhagem celular em células somáticas. Em geral, não passa para a prole, pois os espermatozoides e ovócitos (células germinativas) não são afetados.

O cariótipo mosaico mais recorrente na síndrome de Turner é o 45,X/46,XX, encontrado em 15% a 25% dos casos. Outros cariótipos incluem várias formas de mosaicismo, que podem ter três ou mais linhagens celulares diferentes, com rearranjos do cromossomo X (isocromossomo Xq, deleções de Xp e outros rearranjos). 

Os maiores índices de morbidade e mortalidade estão associados à monossomia não mosaico, enquanto o cariótipo mosaico está, geralmente, associado ao fenótipo mais favorável e com grande variabilidade clínica em relação aos distúrbios cardiovasculares, metabólicos, renais e reprodutivos.

Por outro lado, outras pesquisas já demonstraram que a perda do cromossomo X em mosaico pode ser um possível elemento-chave para uma variedade de doenças multifatoriais associadas à síndrome, incluindo distúrbios no neurodesenvolvimento. Assim, é fundamental considerar o grau de mosaicismo apresentado pela paciente no momento do diagnóstico.

Teste Genético da Bochechinha

Como mencionamos, o diagnóstico precoce da síndrome de Turner é essencial para o tratamento e a prevenção do desenvolvimento de complicações médicas que possam prejudicar a saúde do paciente. Atualmente, é possível realizar a detecção precoce da síndrome por meio do teste pré-natal não invasivo (NIPT), exame de triagem no qual é possível identificar anormalidades cromossômicas no feto por meio do sangue materno.

Recentes avanços permitiram também a inclusão da síndrome de Turner na triagem neonatal, especialmente por meio da utilização do Teste Genético da Bochechinha, um exame capaz de identificar alterações em mais de 390 genes associados a doenças tratáveis em recém-nascidos. 

O teste é feito a partir de uma amostra de DNA coletada da mucosa bucal do bebê, analisada posteriormente por meio da tecnologia de Sequenciamento de Nova Geração (NGS). O objetivo do teste é detectar alterações genéticas que podem causar problemas de saúde na infância ou na vida adulta, e iniciar o tratamento o mais cedo possível.

O Teste Genético da Bochechinha é complementar aos exames básicos de triagem neonatal, como o Teste do Pezinho, e pode ser realizado já no primeiro dia de vida do bebê.

Inclusão da síndrome de Turner no Teste Genético da Bochechinha

A inclusão da síndrome de Turner foi embasada em diversas pesquisas — entre elas, um estudo que utilizou uma métrica padronizada para classificar e facilitar as decisões médicas sobre o uso do sequenciamento genômico para triagem neonatal de diversas doenças.

Essa métrica teve como base a idade do paciente e avaliou basicamente cinco critérios, atribuindo escores para cada um deles: 

1. Gravidade do desfecho de interesse da condição;
2. Probabilidade de manifestar o desfecho de interesse (penetrância);
3. Eficácia da(s) intervenção(ões) para esse desfecho;
4. Aceitabilidade ou carga da(s) intervenção(ões);
5. Base de conhecimento da associação gene-doença.

Para a síndrome de Turner (monossomia não mosaico – 45,X), o principal desfecho clínico considerado foram anormalidades cardiovasculares, com idade típica para início dos sintomas e possível necessidade de intervenção médica ainda no estágio neonatal (encaminhamento a especialistas para vigilância e manejo preventivo).

Seguindo os cinco critérios analisados, a utilização da triagem por painel NGS atingiu uma pontuação elevada para a síndrome de Turner, sendo enquadrada na categoria de condições pediátricas com alta capacidade de ação terapêutica, se detectada ainda em estágios neonatais. Em suma, essas novas evidências suportam a inclusão da síndrome de Turner como uma das doenças rastreadas pelo Teste Genético da Bochechinha e auxiliam a detecção precoce da anomalia em neonatos sem características clínicas.

O Teste Genético da Bochechinha é um exame de triagem

Apesar da grande relevância do Teste Genético da Bochechinha, é muito importante enfatizar que os exames neonatais são indicados apenas para triagem e não devem ser utilizados para definir diagnóstico, principalmente para a síndrome de Turner.

Devido à incidência significativa de mosaicismo e da grande variabilidade fenotípica, normalmente só são reportados, no resultado do exame de triagem molecular, pacientes que apresentam um nível alto de mosaicismo ou que possuem monossomia não mosaico (45,X).

Essa prática é adotada porque estudos já constataram que muitas mulheres que apresentam um grau mais baixo de mosaicismo podem ser saudáveis e não desenvolver qualquer manifestação clínica ao longo da vida. Dessa forma, não será possível assegurar a utilidade clínica da informação e a necessidade de intervenções na infância nessas situações de mosaicismo.

Por outro lado, existem pacientes que apresentam manifestação clínica e podem apresentar resultados negativos no exame de triagem molecular. Por isso, como regra geral, para pacientes que possuem uma hipótese diagnóstica de síndrome de Turner (manifestações clínicas), o aconselhado é realizar o exame de cariótipo ou a citogenética convencional para confirmação.

A triagem neonatal molecular somente deverá ser realizada em crianças que, aparentemente, não apresentam problemas de saúde, visando detectar anormalidades que só seriam detectadas anos mais tarde. Se houver suspeita clínica — seja de síndrome de Turner ou de qualquer outra condição genética —, não é recomendado utilizar a triagem molecular pelo Teste Genético da Bochechinha.

Agora que você já se atualizou sobre os avanços na triagem neonatal molecular, indicamos a leitura do conteúdo Exames de citogenética: como usá-los na prática médica.

Referências:

Gravholt, C.H., Viuff, M.H., Brun, S. et al. Turner syndrome: mechanisms and management. Nat Rev Endocrinol 15, 601–614 (2019). https://doi.org/10.1038/s41574-019-0224-4

Gravholt CH, Viuff M, Just J, Sandahl K, Brun S, van der Velden J, Andersen NH, Skakkebaek A. The Changing Face of Turner Syndrome. Endocr Rev. 2023 Jan 12;44(1):33-69. doi: 10.1210/endrev/bnac016. PMID: 35695701.

Milko LV, O’Daniel JM, DeCristo DM, Crowley SB, Foreman AKM, Wallace KE, Mollison LF, Strande NT, Girnary ZS, Boshe LJ, Aylsworth AS, Gucsavas-Calikoglu M, Frazier DM, Vora NL, Roche MI, Powell BC, Powell CM, Berg JS. An Age-Based Framework for Evaluating Genome-Scale Sequencing Results in Newborn Screening. J Pediatr. 2019 Jun;209:68-76. doi: 10.1016/j.jpeds.2018.12.027

Queremel Milani DA, Chauhan PR. Genetics, Mosaicism. [Updated 2023 May 1]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559193/

Vorsanova, S.G., Kolotii, A.D., Kurinnaia, O.S. et al. Turner’s syndrome mosaicism in girls with neurodevelopmental disorders: a cohort study and hypothesis. Mol Cytogenet 14, 9 (2021). https://doi.org/10.1186/s13039-021-00529-2

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Embora a vaginose bacteriana não seja considerada uma infecção sexualmente transmissível, alguns fatores podem aumentar o risco de desenvolvê-las.

A vaginose bacteriana pode ter consequências significativas para a saúde feminina. Quando não tratada, pode aumentar o risco de complicações, incluindo doença inflamatória pélvica e complicações durante a gravidez, como o parto prematuro.

Avanços tecnológicos desempenham um papel crucial no diagnóstico da vaginose bacteriana. Com o advento do diagnóstico molecular, houve uma evolução significativa em termos de precisão e rapidez na geração de resultados.

A introdução de modernos painéis moleculares que permitem a identificação das espécies bacterianas presentes na flora vaginal, com base na análise do material genético, possibilita um diagnóstico mais preciso, sensível e confiável. Neste conteúdo, você saberá mais informações sobre a utilidade do diagnóstico molecular da vaginose bacteriana.

Qual a importância do microbioma vaginal?

A vagina abriga, naturalmente, um microbioma contendo uma grande diversidade e quantidade de microrganismos. Em termos quantitativos, estudos científicos estimam que a mulher em idade reprodutiva pode ter de 10 a 100 bilhões de bactérias compondo o microbioma vaginal.

Esses microrganismos encontram-se num estado de equilíbrio entre os agentes patogênicos e não patogênicos, estabelecendo uma relação simbiótica com o hospedeiro.

A vagina constitui uma fonte de nutrientes para o crescimento bacteriano, através de secreções glandulares ou pela descamação de células epiteliais. Já a microbiota tem um papel ativo na prevenção da infecção vaginal, impedindo o crescimento de microrganismos oportunistas, incluindo aqueles envolvidos na vaginose bacteriana.

Segundo estudos de sequenciamento de alto rendimento, a maior parte dos microbiomas vaginais é dominada por diferentes espécies de Lactobacillus. Essas espécies bacterianas crescem e se desenvolvem no ambiente anaeróbico vaginal, produzindo vários compostos com potencial antimicrobiano, como o ácido lático, peróxido de hidrogênio e bacteriocinas, o que contribui para um microbioma vaginal saudável e estabelece uma defesa contra patógenos invasores.

O microbioma vaginal é variável

O microbioma vaginal é bastante dinâmico e sofre constantes flutuações durante a vida feminina. Em mulheres em idade reprodutiva, alterações fisiológicas nos níveis hormonais podem causar flutuações no microbioma vaginal. Existem também diferenças marcantes nessa composição bacteriana entre mulheres grávidas e não grávidas.

De acordo com estudos, há um declínio acentuado na diversidade e abundância do microbioma vaginal em mulheres grávidas, com a predominância de Lactobacillus spp., Actinomycetales, Clostridiales e Bacteroidales. Entre as mulheres não grávidas, a predominância é de Lactobacillus spp., Actinobacteria, Prevotella, Veillonellaceae, Streptococcus, Proteobacteria, Bifidobacteriaceae, Bacteroides e Burkholderiales.

Outros fatores também contribuem para essas diferenças, como variações na atividade sexual, uso de duchas higiênicas, estresse crônico, disparidade regional e fatores étnicos.

O que é a vaginose bacteriana?

A vaginose bacteriana é um distúrbio do microbioma vaginal, com uma maior proliferação de bactérias patogênicas em contraste a uma diminuição de bactérias benéficas.

A doença é caracterizada pela perda ou declínio acentuado no número total de Lactobacillus, resultando em aumento significativo do pH vaginal. Como consequência, cria-se um ambiente favorável à proliferação excessiva de bactérias anaeróbicas, como Gardnerella vaginalis (umas das principais causadoras), Atopobium vaginae, Mobiluncus spp e Bacteroides fragilis — pertencentes à ordem Clostridiales — ou bactérias associadas à vaginose bacteriana (BVAB-2), entre outras.

A sintomatologia é caracterizada pela presença de corrimento vaginal fino e homogêneo, de odor fétido e coloração acinzentada. No entanto, grande parcela dos casos é assintomática.

Prevalência e fatores de risco associados à vaginose bacteriana

A vaginose bacteriana é a causa mais comum de corrimento vaginal em mulheres em idade reprodutiva (15 a 45 anos), sendo responsável por cerca de 40 a 50% dos casos.

A prevalência da vaginose bacteriana é baixa em países europeus (menos de 20%), intermediária em países como os Estados Unidos (em torno de 29%) e tende a ser alta em países africanos.

Embora a vaginose não seja considerada uma infecção sexualmente transmissível, é inegável sua associação com a atividade sexual. Estudos indicam que a prevalência varia conforme o número de parceiros sexuais, podendo chegar a mais de 50% em mulheres com mais de um parceiro ou parceira.

A utilização excessiva de duchas vaginais, o uso de certos métodos contraceptivos (como dispositivos intrauterinos descartáveis), bem como o tabagismo e o estresse também podem aumentar o risco de desenvolver a doença.

Quais as formas de diagnóstico da vaginose bacteriana?

O diagnóstico é realizado por meio da avaliação clínica dos sintomas apresentados. Também são utilizados os critérios diagnósticos de Amsel e os de Nugent, para melhor identificação das pacientes com vaginose bacteriana.

Os critérios de Amsel requerem três dos quatro itens listados a seguir:

• corrimento vaginal branco-acinzentado homogêneo aderente às paredes vaginais;
• pH vaginal maior que 4,5;
• teste das aminas positivo;
• presença das chamadas “clue cells”.

Já os escores de Nugent baseiam-se em elementos identificados na bacterioscopia da amostra vaginal, através da coloração de Gram. O resultado desse tipo de avaliação é expresso em escores: de 0 a 3, considera-se o padrão normal; de 4 a 6, uma microbiota com padrão intermediário; e de 7 a 10, confirma-se o diagnóstico de vaginose bacteriana.

Diagnóstico molecular da vaginose bacteriana

Apesar de existirem critérios bem definidos, o diagnóstico da vaginose bacteriana pode ser desafiador, devido às características polimicrobianas e ampla gama de características clínicas da doença.

O desenvolvimento de novas tecnologias diagnósticas, principalmente no âmbito molecular, tem permitido resultados cada vez mais precisos e rápidos. Esse é o caso dos painéis moleculares para a vaginose bacteriana, como o Allplex™ Bacterial Vaginosis Assay.

O Allplex™ é um ensaio que utiliza a técnica de PCR em tempo real multiplex para detectar simultaneamente até sete bactérias diferentes associadas à vaginose. Sua grande vantagem é a detecção e identificação de múltiplos alvos patogênicos em uma única reação.

O painel oferece informações quantitativas sobre as duas principais bactérias associadas à doença (Gardnerella vaginalis e Atopobium vaginae), além de quantificar a presença de Lactobacillus spp, bactérias associadas à proteção da flora vaginal. Informações qualitativas sobre outras quatro bactérias também podem ser obtidas pelo teste, incluindo a BVAB-2, Bacteroides fragilis, Megasphaera Tipo 1 e Mobiluncus spp.

Por que utilizar o painel molecular multiplex?

Os atuais painéis moleculares multiplex oferecem precisão, sensibilidade e agilidade na identificação de patógenos associados à vaginose bacteriana. Com isso, é possível diagnosticar e definir o tratamento da paciente com extrema exatidão e rapidez, oferecendo opções terapêuticas adequadas e eficientes para cada caso clínico.

A vaginose bacteriana é uma condição complexa, caracterizada por depleção de lactobacilos e supercrescimento de bactérias facultativas e anaeróbias. A detecção isolada da Gardnerella vaginalis (ou qualquer outra bactéria) não é suficiente para estabelecer o diagnóstico da doença, visto que diversos estudos demonstram que condições de vaginose estão associadas à múltipla disbiose vaginal, e não somente a uma única espécie bacteriana.

Dessa forma, a capacidade dos exames de painel molecular multiplex em analisar múltiplas bactérias é essencial, não somente para caracterizar a condição, mas também para fornecer dados concretos da situação da flora bacteriana da paciente. Adicionalmente, essa abordagem multiplexada economiza tempo e recursos e contribui para a detecção precoce de infecções que, se não tratadas, podem ter consequências graves.

De fato, extensas validações foram feitas acerca de painéis, inclusive comparando a atual tecnologia com os exames considerados padrão (critérios de Amsel e Nugent). Para o diagnóstico da vaginose bacteriana, estudos comparativos encontraram valores superiores a 90% em sensibilidade e mais de 85% em especificidade no painel multiplex Allplex™, sem sofrer a interferência de infecções múltiplas na paciente.

Trata-se de resultados expressivos de desempenho diagnóstico, que colocam o painel molecular Allplex™ Bacterial Vaginosis Assay como uma excelente opção para triagem e diagnóstico de vaginose bacteriana.

Agora que você já sabe a utilidade do diagnóstico molecular da vaginose bacteriana, sugerimos a leitura do conteúdo sobre o que é o sequenciamento de nova geração, para que você se mantenha atualizado sobre as novas tecnologias em medicina diagnóstica.

Referências:

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Seegene Brasil. Allplex™ Bacterial Vaginosis Assay. Disponível em: https://seegenebrazil.com.br/allplex-bacterial-vaginosis-assays/ Acesso em: 21/05/2023

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O TEA é caracterizado por alterações neurológicas que comprometem a comunicação e a interação social, além da presença de comportamentos repetitivos e um conjunto restrito de interesses.

Anteriormente denominado autismo, o TEA recebeu nova terminologia para englobar os diferentes graus de comprometimento funcional apresentados pelo indivíduo. Suas causas ainda são tema de debate científico e o conhecimento atual enquadra o TEA como uma condição de origem multifatorial, que inclui, principalmente, fatores genéticos e ambientais em seu desenvolvimento.

Neste conteúdo, abordaremos os principais fatores causais do TEA, bem como os exames genéticos utilizados para investigação da condição.

Dados epidemiológicos sobre o TEA

Segundo dados do Global Burden of Disease Study (GBD – 2019), o TEA é uma condição que afetou mais de 28 milhões de pessoas ao redor do mundo em 2019. 

O GBD é uma ferramenta de estudo que fornece dados sobre mortalidade e incapacidade em diferentes países, de acordo com o tempo, a idade e o gênero. O GBD incorpora análises de prevalência e incidência (dentre outros parâmetros e índices) de uma determinada doença ou fator de risco, assim como o dano relativo que ela causa.

Entre crianças menores de cinco anos, a taxa global de incidência do TEA, em 2019, foi de 91 a cada 100 mil casos, e a prevalência se mostrou em torno de 439 casos a cada 100 mil crianças. Esses dados, quando agrupados no intervalo entre os anos de 1990 a 2019, revelam uma queda na incidência e um aumento na prevalência da condição, principalmente em regiões e países com baixo índice de desenvolvimento social.

Outro fator de amplo conhecimento é a maior carga do TEA em crianças do sexo masculino. Em 2019, as estimativas apontaram que o número de casos é três vezes maior em meninos do que em meninas, apesar de já ser observada uma ligeira diminuição nessa disparidade em comparação com anos anteriores.

No Brasil, estima-se que, aproximadamente, dois milhões de crianças são afetadas pelo TEA. No entanto, as estimativas podem ser subestimadas devido à existência de poucos estudos epidemiológicos no país.

Fatores causais associados ao TEA

O TEA é uma condição considerada multifatorial, na qual componentes ambientais e, sobretudo, genéticos estão envolvidos em seu desenvolvimento. Estudos científicos com pacientes gêmeos estimam que a herdabilidade do TEA gira em torno de 64 a 91%. 

Do ponto de vista clínico, o TEA é heterogêneo, com indivíduos que podem apresentar manifestações leves, enquanto outros exibem quadros graves, que podem estar associados a acometimentos multissistêmicos. Além da diversidade clínica, o TEA também apresenta heterogeneidade genética, com numerosos genes envolvidos na sua etiologia.

A seguir, apresentaremos as diferenças entre condições mendelianas e  poligênicas no desenvolvimento do TEA.

Condições mendelianas

As condições mendelianas (também conhecidas como monogênicas) são caracterizadas por variante em um único gene responsável por determinada característica ou condição. Podem apresentar diversas formas de herança ou padrões de recorrência familiar, bem como também podem ser decorrentes de variantes que não estão presentes nos pais, mas que surgiram de forma esporádica apenas naquele indivíduo. 

Avanços científicos recentes constataram que uma parcela dos pacientes com TEA apresentavam variantes clinicamente relevantes (e raras) com efeito deletério no neurodesenvolvimento e que, isoladamente, representam risco moderado a alto para a condição.

Esse é o caso da síndrome do X frágil, condição reconhecida como a causa mais frequente de TEA e deficiência intelectual, particularmente em meninos. A síndrome do X frágil decorre de uma expansão no gene FMR1, alteração genética que pode ser detectada por um método conhecido como PCR, mas não é identificada através do sequenciamento de nova geração. Nessa síndrome, frequentemente são identificados indivíduos afetados com quadros clínicos como ataxia e falência ovariana prematura na mesma família, secundários ao que é conhecido como pré-mutação.

Condições poligênicas

A maioria dos casos de TEA estão relacionados à herança  poligênica, ou seja, são determinados por múltiplas variantes genéticas em diferentes genes, cujo papel individual no desenvolvimento do quadro clínico é considerado pequeno. O TEA pode ser resultado da junção dessas variantes genéticas que, quando combinadas, podem aumentar os riscos de desenvolvimento da condição. 

O TEA pode ser causado pela associação de variantes comuns de baixo risco ou por um número médio de variantes comuns de baixo risco, combinadas a uma variante rara de risco moderado. Esse tipo de variante não é detectada pelos métodos atualmente disponíveis para investigação etiológica do TEA. 

Até o momento, já foram identificados mais de 400 genes que podem estar ligados ao desenvolvimento do TEA, o que torna a definição da sua etiologia ainda mais complexa.

Fatores ambientais

Embora a genética claramente desempenhe um papel no desenvolvimento do TEA, a expressão fenotípica da condição permanece extremamente variável. Estudos indicam, ainda, que o risco genético pode ser modulado por fatores ambientais em alguns pacientes.

As idades materna e paterna podem gerar maior vulnerabilidade ao desenvolvimento do TEA. Adicionalmente, a exposição pré-natal do feto em desenvolvimento, alterações de hormônios sexuais, obesidade materna, diabetes, hipertensão, infecções e atividade imunológica também podem ter relação com o TEA.

Outros fatores podem incluir o uso de medicamentos durante a gestação, como o valproato (medicamento para tratamento de epilepsia). Estudos clínicos relataram que o valproato foi associado a um maior atraso no desenvolvimento cognitivo de crianças e maior risco para o TEA. O uso e a exposição a substâncias nocivas durante a gestação, como álcool e tabaco, também estão associados a atrasos no neurodesenvolvimento e, consequentemente, maior chance para o TEA.

Quais as diferenças entre TEA sindrômico e não sindrômico?

O termo sindrômico refere-se a uma condição com um padrão clinicamente definido de anormalidades somáticas, e um fenótipo neurocomportamental que pode incluir o TEA. 

No TEA sindrômico, há uma relação entre o autismo e outras condições monogênicas conhecidas, como a síndrome do X frágil, esclerose tuberosa, entre outras.

Outra síndrome relacionada ao TEA é a síndrome de Rett, condição rara causada por variantes no gene MECP2 (um regulador crítico da função cerebral). É uma síndrome que afeta, em maior proporção, o sexo feminino, levando à regressão cognitiva, com perda da linguagem adquirida e surgimento de movimentos estereotipados. A regressão geralmente ocorre entre um e quatro anos de idade e, durante essa fase, pode ocorrer o surgimento de características enquadradas no espectro autista.

Além da etiologia monogênica, o autismo sindrômico pode também estar associado a alterações cromossômicas, em que deleções ou duplicações de regiões contendo múltiplos genes (ou mesmo de cromossomos inteiros) podem estar associadas ao quadro clínico. Um exemplo é a síndrome de Down, condição em que os indivíduos apresentam maior risco de TEA do que a população em geral.

Já o TEA não sindrômico não está associado a nenhuma outra síndrome conhecida, mas sim a um conjunto de genes e fatores ambientais que provavelmente estão envolvidos no desenvolvimento da condição. Esse tipo de TEA responde pela maioria dos casos, e não é possível determinar uma causa em virtude da sua origem multifatorial.

Como iniciar a investigação?

A investigação deve ser iniciada, sempre que possível, no indivíduo que apresenta as manifestações clínicas. Isso é algo importante a ser destacado, pois, em alguns casos, são encaminhados para o consultório apenas os pais e não o filho afetado. 

A avaliação deve incluir o histórico de desenvolvimento psicomotor do paciente, antecedentes gestacionais e neonatais, histórico médico da criança, comportamentos alimentares e do sono, convulsões e doenças gastrointestinais. 

Além disso, é necessária a análise do histórico familiar documentado, visando indicar se há a presença de parentes diagnosticados com TEA, síndrome do X frágil, deficiência intelectual, esclerose tuberosa, problemas de aprendizado, comunicação, linguagem e saúde mental. O diagnóstico do TEA é clínico e comportamental, realizado pelo médico especialista. Ainda não existem marcadores bioquímicos ou moleculares que auxiliem no diagnóstico da condição.

Quais exames são utilizados para a investigação do TEA?

Uma variante genética só pode ser apontada como a principal causa etiológica do TEA se associada a um alto risco de desenvolvimento do transtorno, o que não ocorre em caso de variantes de baixo risco em formas poligênicas ou multifatoriais. No entanto, é importante salientar que a identificação da possível causa por meio de exames genéticos traz benefícios à família e ao paciente.

Após a avaliação clínica e comportamental, será possível definir quais testes moleculares são mais apropriados para cada caso. Dentre os exames, o cariótipo avalia a presença de alterações cromossômicas. É um exame que apresenta baixo rendimento diagnóstico para o TEA, não sendo considerado um exame de primeira linha em outros países. É recomendado quando há suspeita de aneuploidia, indicando a possibilidade de rearranjos cromossômicos (síndrome de Down, por exemplo).

No Brasil, o cariótipo é um exame de realização obrigatória para o cumprimento de diretrizes de utilização pelo Rol de Procedimentos e Eventos em Saúde da Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS), sendo solicitado frequentemente para que o paciente tenha acesso a outros exames complementares por planos de saúde.

Outro exame enquadrado pela ANS é o PCR para detecção do X frágil. Esse exame pesquisa a expansão de trinucleotídeos CGG, no gene FMR1, e possui cobertura obrigatória por ter maior correlação da síndrome do X frágil com o desenvolvimento do TEA.

O microarray é uma ferramenta utilizada para o estudo de crianças e adultos com suspeitas de síndromes genéticas, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor e TEA. Ele permite identificar alterações que não são detectadas no cariótipo convencional, e seu rendimento diagnóstico gira em torno de 8 a 15%. Sua cobertura é obrigatória após a realização do exame de cariótipo e PCR para X frágil. Para saber mais informações, sugerimos a leitura do conteúdo sobre o exame de microarray.

Em geral, análises por microarray e PCR X frágil são exames realizados em todos os pacientes diagnosticados clinicamente com TEA. Em determinadas situações, exames adicionais específicos poderão ser solicitados. Alguns exemplos: 

• meninas com deficiência intelectual, em que é pertinente a investigação para a síndrome de Rett, através do sequenciamento e MLPA do gene MECP2;
• indivíduos de ambos os gêneros com diagnóstico de macrocefalia associada ao TEA, que também podem complementar a análise com investigação de variantes no gene PTEN. 

Em casos de TEA sindrômico, pode-se utilizar, ainda, o exoma, um exame que detecta variações genéticas nos éxons, as regiões codificadoras do DNA. É um exame de cobertura obrigatória em casos sindrômicos (após a realização dos exames anteriores).

Outros exames que não possuem cobertura obrigatória pelos planos de saúde, como o painel de genes para autismo (um subconjunto do que é analisado pelo exoma), também são úteis. Por meio da tecnologia de sequenciamento de nova geração (NGS), é possível avaliar desde genes isolados, passando por um conjunto de genes que possuem alta correlação com o desenvolvimento do TEA, até o exoma completo, o que pode trazer informações relevantes para o aconselhamento genético.

Importância do aconselhamento genético

Mais do que apenas influenciar o planejamento familiar, o aconselhamento genético é um processo fundamental para fornecer informações sobre os aspectos genéticos da doença, avaliação clínica do paciente e estudo do histórico familiar, além de identificar os testes genéticos indicados para cada caso. 

Esse tipo de abordagem traz inúmeros benefícios, fornecendo às famílias informações apropriadas para orientar decisões reprodutivas e ajudar a determinar a conduta clínica. Em casos de TEA sindrômico, o aconselhamento é muito utilizado para prever os riscos de recorrência da condição e orientar os pais quanto à tomada de decisão.

Por outro lado, no autismo não sindrômico é muito difícil prever os riscos de recorrência por tratar-se de uma condição multifatorial. Isso fica mais evidente ao analisar dados de um estudo científico que identificou diferentes riscos relativos à recorrência do TEA em diferentes países, principalmente quanto ao gênero. A complexidade de fatores envolvidos na etiologia do TEA, em especial o não sindrômico, dificulta a extrapolação desse tipo de dados para populações que não foram incluídas na pesquisa.

Que tal complementar seus conhecimentos assistindo a uma aula exclusiva sobre sequenciamento de nova geração? Indicamos a aula “Era pós-genômica. Compreendendo o Sequenciamento de Nova Geração (NGS)”. Aproveite para se atualizar ainda mais e não deixe de acompanhar o próximo tema do Sabin para Médicos.

Referências científicas:

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A detecção do vírus ainda na fase neonatal possibilita o início precoce do acompanhamento específico, levando a melhores resultados para o desenvolvimento do bebê em longo prazo.

O coordenador do setor de Genômica do Sabin, Dr. Gustavo Barra, e a geneticista Dra. Rosenelle Benício nos ajudam a esclarecer a importância da detecção molecular da citomegalovirose congênita na triagem neonatal.

O que é o citomegalovírus (CMV) e como é transmitido ao bebê?

Pertencente à família dos herpesvírus, o citomegalovírus (CMV) pode infectar pessoas de qualquer idade, ao longo da vida. Entretanto, é possível que o bebê já nasça com o vírus, sendo transmitido ainda durante a gestação, através da placenta — condição denominada de CMV congênito.

Segundo a Sociedade Brasileira de Pediatria (SBP), o CMV congênito acomete entre 0,2% e 2,5% dos neonatos, e a mortalidade naqueles gravemente infectados chega a 30%. Os dados demonstram uma alta prevalência da infecção congênita no país e uma grande preocupação para a saúde pública. 

O vírus pode, ainda, ser transmitido durante o parto, através do aleitamento materno ou por transfusão sanguínea.

Quais as principais consequências do CMV congênito?

O CMV congênito é a principal causa de comprometimento neurológico e sensorial de origem não genética nas crianças.

O vírus pode causar: 

• hepatoesplenomegalia;
• icterícia associada à colestase;
• hiperbilirrubinemia direta;
• microcefalia;
• calcificações periventriculares;
• trombocitopenia;
• perda auditiva neurossensorial.

Entre 40 e 60% dos recém-nascidos que manifestam os sinais clínicos acima relacionados correm o risco de ter problemas futuros, como perda de audição ou visão, deficiência intelectual, microcefalia, falta de coordenação ou convulsões.

Por que incluir o exame molecular do CMV na triagem neonatal?

A maioria das infecções causadas pelo citomegalovírus é assintomática. Entretanto, os casos de CMV congênito sintomáticos são graves e podem apresentar sequelas permanentes.

Por esse motivo, a detecção molecular do vírus na triagem neonatal é um parâmetro clínico importantíssimo para complementar a investigação de condições não identificáveis por outros procedimentos.

A identificação mais rápida da infecção possibilita direcionar uma conduta clínica mais efetiva — por meio de acompanhamento interdisciplinar com especialidades como infectologia e otorrinolaringologia — e acompanhamento adequado, evitando, assim, a frequência de complicações decorrentes. Até o momento, não existe um tratamento medicamentoso indicado para crianças assintomáticas com diagnóstico de CMV congênito. A detecção da infecção permite que a criança seja acompanhada pelos especialistas, visando identificar precocemente alterações — particularmente, na audição — passíveis de intervenção.

Esse cenário faz com que a triagem para o CMV congênito esteja, gradualmente, sendo implementada pelos programas de triagem neonatal. Dessa forma, o Sabin decidiu incluir a detecção molecular do citomegalovírus congênito no Teste Genético da Bochechinha, no intuito de trazer mais eficácia ao diagnóstico precoce de doenças não genéticas em recém-nascidos, o que faz toda a diferença no prognóstico.

Como o exame é realizado?

O exame para detectar a citomegalovirose congênita é realizado a partir de uma amostra de urina ou saliva pela reação em cadeia de polimerase (PCR), considerado “padrão ouro” em diagnósticos, uma vez que oferece resultados mais precisos.

A coleta do material deve ser realizada obrigatoriamente até o vigésimo dia de vida da criança. Durante esse período, o resultado costuma ser mais seguro para a detecção do CMV congênito. Após esse intervalo, não é possível distinguir se a infecção é congênita, intraparto ou pós-natal.

O tempo de jejum do bebê, antes da coleta, deve ser de 1 hora, pois o CMV presente no leite materno, em casos raros (0,14%), pode gerar um falso positivo.

A importância do diagnóstico precoce

Devido às dificuldades associadas a parâmetros como sensibilidade e especificidade, a detecção molecular do citomegalovírus ainda não é um exame realizado de forma rotineira na maioria dos programas de triagem neonatal baseados em sangue em papel-filtro. Isso é um reflexo das dificuldades técnicas, e não uma indicação de que a investigação não é relevante, uma vez que aproximadamente um a cada 1.400 nascidos vivos poderão apresentar repercussões clínicas decorrentes de infecção congênita por CMV.

A detecção precoce possibilita a assistência adequada em tempo hábil e evita danos futuros à criança, além de diminuir os riscos associados à infecção. A inclusão da técnica de detecção molecular para o CMV congênito, a partir de amostra de saliva coletada por swab oral, se configura em uma ferramenta fundamental para a triagem neonatal, oferecendo uma alternativa promissora de rastreamento de doenças em recém-nascidos. Nos últimos anos, essa técnica tem se mostrado um dos métodos mais eficazes utilizados no diagnóstico neonatal, em razão da sua alta sensibilidade, especificidade e rapidez. 

O Sabin é pioneiro ao incluir o exame em sua triagem genética neonatal, por entender a importância desse tipo de rastreamento, que leva a ações preventivas cujos desfechos refletem diretamente na qualidade de vida dos seus pacientes. 

O Teste Genético da Bochechinha do Sabin já incluía importantes ferramentas na avaliação do recém-nascido. Com a inserção do teste de PCR para infecção congênita do CMV, a triagem se torna ainda mais completa, garantindo os cuidados necessários à saúde da criança, minimizando significativamente possíveis prejuízos ao seu desenvolvimento. Aproveite para ampliar seus conhecimentos sobre genética, assistindo à aula “Era pós-genômica. Compreendendo o Sequenciamento de Nova Geração (NGS)” do curso de Medicina Diagnóstica realizado pelo Sabin.

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Com a colaboração da Dra. Ilária Cristina Sgardioli, biomédica do setor de Genômica do Sabin, este artigo pretende abordar a metodologia de análise cromossômica por microarray, destacando sua funcionalidade e a importância de sua aplicação nas pesquisas de rastreio. Acompanhe! 

O que é o microarray e qual a metodologia utilizada?

Técnica altamente avançada na área de genômica, o exame de microarray baseia-se na detecção de Variações de Número de Cópias (do inglês, Copy Number Variations – CNVs) presentes no genoma humano.

Essas variações podem desencadear condições genéticas e ocorrem por diversos fatores, como erros durante os processos de recombinação, replicação ou reparo do DNA, e se caracterizam por duplicações (ganhos) ou deleções (perdas) de conteúdo genômico. Além disso, podem causar manifestações clínicas relevantes, principalmente quando envolvem regiões críticas, um ou mais genes e grandes segmentos cromossômicos. 

Dessa maneira, as CNVs representam desde variantes polimórficas benignas, até condições clínicas mendelianas ou esporádicas. Elas também podem estar associadas a doenças complexas, em razão de mecanismos moleculares como dosagem gênica, ruptura de genes, fusão gênica ou efeito posicional. 

A caracterização clínica detalhada do paciente é de extrema importância, sendo fundamental para fins de correlação genótipo-fenótipo. Entretanto, algumas CNVs permanecem sendo classificadas como variantes de significado incerto (do inglês Variants of Unknown Significance – VUS), ou seja, as informações disponíveis na literatura e nos bancos de dados utilizados até o momento da análise não possibilitam classificá-las como benignas ou patogênicas. 

Como o exame é realizado e para quem é indicado?

O exame de microarray é realizado a partir do DNA de sangue total coletado com tubo de EDTA ou heparina sódica. Assim, são realizadas a extração e o processamento do DNA para obtenção dos dados genômicos, que serão posteriormente analisados e interpretados. Para a coleta, não é necessário jejum, bem como procedimento especial para a realização do exame.  

O teste destina-se à investigação de pacientes com suspeita clínica de síndromes de microdeleções e/ou microduplicações. É, ainda, recomendado para diversos quadros sindrômicos a esclarecer, como anomalias congênitas múltiplas, deficiência intelectual, atraso de desenvolvimento neuropsicomotor, baixa estatura, transtorno do espectro autista (TEA) e dificuldades de aprendizado. 

Quais as vantagens oferecidas pelo microarray?

Realizado com arrays de alta densidade, o exame é desenvolvido com cerca de 750 mil marcadores, para garantir cobertura estratégica em regiões clinicamente relevantes do genoma humano, como em genes sensíveis à dosagem, ou ainda regiões bem estabelecidas com síndromes de microdeleções e microduplicações já descritas. 

Assim, o exame possibilita a identificação, em alta resolução, de CNVs, mosaicismo — a depender da porcentagem e região envolvida — e regiões de ausência de heterozigose.

Quais as limitações apresentadas pelo exame?

Embora seja considerado um teste de primeira linha em diversos protocolos de investigação, é importante ressaltar que a técnica de microarray apresenta algumas limitações, não sendo capaz de fazer a detecção nas seguintes situações: 

• CNVs menores que a resolução da plataforma utilizada;
• Mosaicismo de tecido e/ou de baixa frequência; 
• Rearranjos cromossômicos equilibrados e/ou envolvendo regiões de heterocromatina e/ou braço curto de cromossomos acrocêntricos;
• Mutações de ponto, pequenas inserções e deleções (Indels), rearranjos gênicos complexos ou mutações por expansão de repetições trinucleotídicas;
• Eventos epigenéticos;
• Localização, orientação ou quando há alteração da matriz de leitura por efeito posicional de duplicações;
• Alterações em regiões pseudoautossômicas não permitem determinar se elas estão presentes nos cromossomos X ou Y;
• Eventos relacionados à inativação dos alelos dos cromossomos X não são avaliados, não possibilitando determinar sua proporção ou a penetrância em variantes encontradas nesses cromossomos; 
• Informações de regiões de homozigose não permitem um diagnóstico conclusivo, entretanto, podem sugerir a ocorrência de eventos de dissomia uniparental ou sugerir condições autossômicas recessivas; 
• Em caso de transfusão de granulócitos ocorrida em intervalo inferior a duas semanas antes da coleta da amostra ou transplante de medula óssea/células hematopoiéticas a qualquer tempo, o resultado poderá não ser representativo da constituição genética do paciente.

Como é realizado o diagnóstico?

Como se trata de uma importante ferramenta diagnóstica, a interpretação adequada dos dados obtidos é fundamental para o exame de microarray. A análise criteriosa dos dados é realizada de acordo com as recomendações do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) e da Sociedade Brasileira de Genética Médica e Genômica (SBGM). 

As variantes encontradas são comparadas em bancos de dados da população geral (DGV) e em bancos de dados de indivíduos afetados (DECIPHER, ClinGen, OMIM e GeneReviews), bem como em revisões da literatura médico-científica. As CNVs são classificadas de acordo com os conhecimentos científicos até o momento da emissão do laudo, e estão sujeitas a atualizações à medida que novas informações científicas são disponibilizadas. 

Os resultados são descritos em consonância com o sistema de nomenclatura padrão ISCN (International System Human Cytogenetic Nomenclature). Cabe destacar que o resultado sem alterações não descarta a possibilidade de ainda haver alguma causa genética para o quadro clínico do indivíduo, além de não descartar pequenas deleções ou duplicações que possam estar localizadas na região de intervalo entre marcadores, ou em regiões que não possuem cobertura de marcadores (regiões de heterocromatina constitutiva e braço curto de cromossomos acrocêntricos).

Atualmente, o exame de microarray configura uma das principais técnicas de investigação do DNA, por se tratar de um método de rastreamento de todo o genoma humano. A tecnologia empregada difere de outros exames utilizados para detecção de CNVs em aspectos como qualidade, sensibilidade, precisão e resultados mais conclusivos, que contribuem com o diagnóstico mais efetivo para suspeitas de síndromes de microdeleções e microduplicações.

O Sabin já utiliza a tecnologia de microarray para análise cromossômica. A relação completa de exames pode ser conferida aqui. E que tal complementar seus conhecimentos assistindo a uma aula exclusiva do curso de medicina diagnóstica realizado pelo Sabin? Indicamos a aula “Exames de citogenética – cariótipo, array e MLPA. Como usá-los na prática médica”. Aproveite para se atualizar ainda mais!

Referências:

Grupo de Trabalho da Sociedade Brasileira de Genética Médica e Genômica (SBGM) sobre exames genéticos – 2018/2020. Parecer técnico da Sociedade Brasileira de Genética Médica e Genômica sobre testes genéticos – Volume 1 – Recomendações sobre qualidade técnica e laudo dos principais exames em genética médica. Diretoria da SBGM gestão 2018/2021.

Hehir-Kwa JY, Pfundt R, Veltman JA, de Leeuw N. Pathogenic or not? Assessing the clinical relevance of copy number variants. Clin Genet. 2013 Nov;84(5):415-21. 

Kearney HM, Thorland EC, Brown KK, Quintero-Rivera F, South ST; Working Group of the American College of Medical Genetics Laboratory Quality Assurance Committee. American College of Medical Genetics standards and guidelines for interpretation and reporting of postnatal constitutional copy number variants. Genet Med. 2011;13(7):680-5.

South ST, Lee C, Lamb AN, Higgins AW, Kearney HM, Working Group for the American College of Medical Genetics and Genomics Laboratory Quality Assurance Committee. ACMG standards and guidelines for constitutional cytogenomic microarray analysis, including postnatal and prenatal applications: revision 2013. Genet Med. 2013; 15(11):901-9. 

Riggs ER, Andersen EF, Cherry AM, Kantarci S, Kearney H, Patel A, Raca G, Ritter DI, South ST, Thorland EC, Pineda-Alvarez D, Aradhya S, Martin CL. Technical standards for the interpretation and reporting of constitutional copy-number variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) and the Clinical Genome Resource (ClinGen). Genet Med. 2020 Feb;22(2):245-257. 

Vermeesch JR, Fiegler H, de Leeuw N, Szuhai K, Schoumans J, Ciccone R, Speleman F, Rauch A, Clayton-Smith J, Van Ravenswaaij C, Sanlaville D, Patsalis PC, Firth H, Devriendt K, Zuffardi O. Guidelines for molecular karyotyping in constitutional genetic diagnosis. Eur J Hum Genet. 2007 Nov;15(11):1105-14 4).

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O artigo intitulado “Multicentric standardization of minimal/measurable residual disease in B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia using next-generation flow cytometry in a low/middle-level income country” traz resultados eficientes para a padronização das práticas laboratoriais de avaliação da DRM, por meio do protocolo EuroFlow.

Parte do Projeto DRM-LLAb SBTMO-Amgen, a pesquisa foi divulgada na revista British Journal of Haematology, dedicada à publicação de artigos internacionalmente reconhecidos nas áreas de hematologia clínica, laboratorial e experimental. 

O estudo representa um grande avanço para o Brasil, especialmente em relação aos tratamentos destinados a pacientes com leucemia e, ainda, aos transplantes de medula óssea. Leia o artigo na íntegra.

O projeto

Precursor na América Latina, o “Projeto Multicêntrico para padronização da avaliação da Doença Residual Mínima em pacientes com Leucemia Linfoblástica Aguda de linhagem B (Projeto DRM-LLAb SBTMO-Amgen)” teve início em 2019, em uma parceria entre a Sociedade Brasileira de Terapia Celular e Transplante de Medula Óssea (SBTMO) e a farmacêutica Amgen.

São 21 laboratórios de citometria de fluxo certificados pelo projeto, sendo o Sabin um deles. Integrar essa seleta lista demonstra o grau de excelência da instituição e o rigor técnico utilizado nas avaliações.

O Sabin nas pesquisas científicas

Há quase quatro décadas, o Sabin investe continuamente em tecnologia, tornando-se referência no setor de medicina diagnóstica. Ao longo de sua existência, vem conquistando reconhecimentos e prêmios importantes nas áreas de gestão, pesquisa técnico-científica, sustentabilidade, qualidade e inovação.

Por meio do Núcleo de Apoio à Pesquisa (NAP), o Sabin contribui para a realização de pesquisas relevantes nas áreas de saúde, nutrição e educação física, sempre apoiando projetos inovadores e em parceria com universidades.

Dessa forma, o Sabin torna-se uma plataforma estratégica de validação de novas metodologias diagnósticas, o que possibilita entregar um portfólio de alta qualidade, além de soluções inovadoras para os serviços de saúde.

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